酒精相关性肝病（alcohol-associated liver disease，ALD）是全球范围内引起慢性肝损伤的主要原因之一。NAD⁺作为维持肝脏能量代谢和抗氧化稳态的核心辅酶，其缺失是酒精诱导脂质沉积和肝损伤的重要机制。然而，调控核内NAD⁺稳态的关键酶是否参与ALD的进展尚不清楚。

近日，我院博士后丁秦超/曹菲薇在Science Advances（中科院一区Top期刊）杂志上发表了题为“Hepatic NMNAT1 is required to defend against alcohol-associated fatty liver disease”的研究论文，系统阐明了核型NAD⁺合成酶NMNAT1在调控酒精性肝病中的关键作用和分子机制。

研究发现，在酒精性肝炎患者以及ALD小鼠的肝组织和原代肝细胞中，NMNAT1的表达和活性均显著下降。酒精通过F-box和WD重复结构域蛋白7（FBXW7）介导的干扰素调节因子1（IRF1）泛素化降解，抑制了NMNAT1的转录水平。肝脏特异性NMNAT1敲除可加重酒精诱导的NAD⁺下降，进而加剧肝脂肪变性和肝损伤。多组学联合分析揭示，半胱氨酸亚磺酸脱羧酶（CSAD）调控的牛磺酸代谢通路参与了NMNAT1缺失所导致的肝脂质代谢紊乱。进一步研究发现，无论是过表达肝脏CSAD还是补充牛磺酸，均可减轻NMNAT1缺失所加重的ALD。与此同时，肝脏NMNAT1的缺失也削弱了NMN对ALD的保护作用。相反，肝脏NMNAT1过表达可逆转ALD小鼠的肝脂质积累。该研究首次揭示核NAD⁺–牛磺酸代谢轴在酒精性肝病中的关键作用，提出以NMNAT1为靶点的治疗策略，并为开发精准营养干预和药物靶向治疗提供了重要理论依据。

文章第一作者为浙江中医药大学公共卫生学院博士后丁秦超，博士后曹菲薇和博士研究生诸葛慧为共同第一作者，通讯作者为浙江中医药大学公共卫生学院李松涛教授。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt6195